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? ? ? ?5月14日，一則重磅消息傳來：中國科學院深圳先進技術研究院醫工所轉化醫學研究與發展中心（以下簡稱“轉化中心”）的秦嶺、賴毓霄團隊，歷經15年潛心研發的“含鎂可降解高分子骨修復材料”，在與深圳先進院孵化企業深圳中科精誠醫學科技有限公司的聯合推動下，成功通過國家藥品監督管理局創新醫療器械第三類植入器械注冊審批，正式獲批上市。這一創新成果猶如一顆璀璨的明珠，填補了行業空白，為骨缺損修復領域貢獻了具有完全自主知識產權的“深港方案”。這一成果的取得，得益于“產學研醫”協同創新模式的強大支撐。轉化中心巧妙地融合了醫學、生物學、材料學以及工程學等多學科知識，借助低溫3D打印技術，成功攻克了3D打印骨科器械的多項技術難題，實現了含鎂骨修復材料的精準成型，并賦予其獨特的仿生結構和恰到好處的強度。鎂金屬的加入，為該材料賦予了卓越的性能。它不僅使材料的力學強度與人體松質骨相近，在手術操作中能夠穩穩承受沖擊力，避免出現崩解或碎屑問題，還能在成骨早期提供穩定的力學支撐。更值得一提的是，該材料在6至9個月內可完全降解并被人體充分吸收，徹底消除了因材料殘留引發的體內異物反應。在降解過程中釋放的鎂離子，還能積極參與新骨的形成和正常的生理代謝過程，大大加速了骨缺損的修復速度。然而，原創成果從實驗室走向臨床應用，絕非一蹴而就，而是要經歷漫長且嚴苛的驗證之旅。2010年，深圳先進院在與香港中文大學緊密合作的基礎上，成立了轉化醫學研究與發展中心，從此開啟了骨科植入性功能材料的深入研究征程。2013年，深圳先進院孵化企業深圳中科精誠醫學科技有限公司應運而生，圍繞“含鎂可降解高分子骨修復材料”積極開展轉化工作。此后，團隊有條不紊地完成了產品工藝驗證、注冊檢驗、臨床前生物安全性評價、動物試驗以及多中心臨床試驗等一系列關鍵環節。在臨床研究階段，聯合研發團隊攜手北京積水潭醫院、上海市第六人民醫院等八家國內大型研究型醫院，對176例骨缺損患者開展了多中心臨床試驗。試驗結果令人振奮：24周植骨融合率高達98%以上，且未出現任何排異反應，充分彰顯了“含鎂可降解高分子骨修復材料”卓越的生物相容性。此外，該材料在術中可進行剪切塑形，能夠完美適配復雜骨缺損形態，為手術操作帶來了極大的便利。長期以來，骨缺損修復一直是醫生和患者面臨的棘手難題。傳統的自體骨移植雖被視為骨缺損修復的“金標準”，但存在供區損傷、來源有限等諸多局限；而傳統的人工骨材料往往難以同時滿足力學支撐、降解適配、骨誘導再生等多重要求。鎂憑借其優異的材料特性和生物活性，被譽為“革命性醫用金屬”，是理想的骨科修復材料，吸引了國內外眾多科研團隊和企業的密切關注。但截至目前，根據國家藥品監督管理局和美國食品藥品監督管理局的公開數據，尚未有鎂相關的骨修復材料作為醫療器械應用于臨床。深圳先進院醫工所副所長、轉化中心執行主任賴毓霄研究員介紹道：“‘含鎂可降解高分子骨修復材料’為骨缺損修復提供了一種安全且高效的解決方案。臨床試驗表明，它成功克服了傳統骨修復材料的諸多局限，顯著提高了骨修復的成功率，有效減輕了患者的痛苦和并發癥，對促進患者康復、改善生活質量起到了至關重要的作用。” 對于未來的發展，歐洲科學院外籍院士、美國醫學與生物工程院院士、轉化中心主任、香港中文大學醫學院秦嶺教授滿懷信心地表示：“未來，研究團隊將積極拓展‘含鎂可降解高分子骨修復材料’的臨床適應癥，不斷提升骨修復的精度和效率，持續攻克復雜骨缺損和疑難骨病治療難題，為創傷、骨腫瘤、骨壞死等骨科疾病的治療和康復提供新技術、新策略。” ? ? ? ? 獲批上市截圖 ? ? ? ? 含鎂可降解高分子骨修復材料 ? ? ? ? 含鎂可降解高分子骨修復材料聯合創新團隊

新月柄桿菌（Caulobacter crescentus）憑借其獨特的不對稱分裂特性，在細胞分化、極性分裂以及細胞周期相關分子調控機制的研究領域占據重要地位，被視為研究單細胞向多細胞生命演變的理想模式微生物。然而，新月柄桿菌的遺傳操作面臨諸多挑戰，如操作過程繁瑣、耗時費力且效率低下，這極大地限制了對其深入研究的潛力。近期，中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所的趙國屏院士與趙維研究員團隊攜手上海交通大學，在《Nucleic Acids Research》期刊上發表了一篇題為“A CRISPR/SpCas9M-reporting system for efficient and rapid genome editing in Caulobacter crescentus”的方法學論文。針對新月柄桿菌遺傳操作的難題，該團隊成功開發了一套基于CRISPR/SpCas9M的基因編輯報告系統，實現了對該菌株高效、快速且無痕的基因編輯。這一成果不僅為新月柄桿菌的遺傳操作提供了強大的工具支持，還為其他難以進行遺傳操作的非模式菌株提供了新的技術思路和方法學參考。系統設計：CRISPR/SpCas9M-報告系統研究團隊最初構建了一個基于同源重組（HR）的CRISPR/Cas系統，將源自化膿性鏈球菌（Streptococcus pyogenes）的SpCas9、sgRNA以及同源臂（H-arms）克隆至攜帶pBBR1復制子的復制型質粒pBXMCS2中。為了實現無痕編輯，同源臂之間未設計抗生素抗性基因。然而，將編輯質粒電轉化至新月柄桿菌后，幾乎未獲得菌落，且存活菌株的靶位點均未發生預期編輯。這表明CRISPR/SpCas9的切割具有致死性，而新月柄桿菌細胞內的同源重組效率又相對較低。為解決這一問題，研究團隊對編輯質粒進行了系統性分析，并圍繞三個關鍵方向進行了優化： Cas蛋白篩選與優化：研究人員篩選了來自不同物種的Cas蛋白，包括化膿性鏈球菌Cas9（SpCas9）、新兇手弗朗西斯菌Cas12a（FnCas12a）、嗜熱鏈球菌CRISPR1-Cas9（Sth1Cas9）和嗜熱鏈球菌CRISPR3-Cas9（Sth3Cas9），以評估它們在新月柄桿菌中的編輯效率。結果顯示，這些Cas蛋白均未檢測到編輯克隆。然而，當根據新月柄桿菌的密碼子偏好性優化SpCas9編碼序列（命名為SpCas9M）后，基因編輯效率提升至約15%。調控SpCas9M表達水平：研究人員測試了兩種誘導型啟動子——香草酸誘導型啟動子（Pvan）和木糖誘導型啟動子（Pxyl），以檢測不同誘導劑濃度下的基因編輯效率。結果表明，相對較低的SpCas9M表達水平更有利于新月柄桿菌的基因組編輯，編輯效率最高可達約40%。引入報告系統：通過分析未發生基因組編輯的克隆中的編輯質粒，研究人員發現這些克隆的SpCas9M編碼序列均存在缺失，這證實了CRISPR/SpCas9系統的致死性，并表明新月柄桿菌中存在著強烈的選擇性壓力。基于此，研究人員提出假設：通過預先識別并排除SpCas9M突變體，可有效提升基因編輯效率。為此，他們在SpCas9M的C端融合了超折疊綠色熒光蛋白（sfGFP）作為報告系統，通過熒光信號指示，在菌落PCR前篩選并排除SpCas9M異常表達的克隆。最終，總體編輯效率提升至約80%，該系統被命名為CRISPR/SpCas9M-報告系統。應用1：基因的單敲除、雙敲除和敲入在新月柄桿菌中，不對稱細胞分裂由一對激酶（DivJ）和磷酸酶（PleC）協同調控。DivJ與PleC在細胞兩極的差異性定位形成磷酸化梯度，進而調控子代細胞的命運決定。值得注意的是，DivJ和PleC的極性定位并非主動過程，而是通過不同腳手架蛋白介導的招募機制實現。已有研究表明，位于細胞舊極的DivJ由PopZ-SpmX腳手架蛋白復合體招募，而位于細胞新極的PleC則通過腳手架蛋白PodJ實現定位。為在遺傳學層面驗證上述蛋白互作關系，研究人員利用CRISPR/SpCas9M-報告系統對新月柄桿菌中的spmX和podJ基因分別進行了敲除。隨后，他們將mCherry熒光標記的DivJ和PleC蛋白分別轉化至上述敲除菌株中，并利用倒置熒光顯微鏡觀察其定位情況。結果顯示：在野生型菌株中，DivJ-mCherry特異性富集于細胞舊極，而PleC-mCherry則特異性定位于細胞新極；然而，當spmX基因被敲除后，DivJ-mCherry喪失極性定位能力；類似地，敲除podJ基因后，PleC-mCherry在細胞內呈現彌散性分布。這表明腳手架蛋白SpmX和PodJ通過直接相互作用維持DivJ/PleC的極性定位。研究人員還構建了podJ和spmX基因的雙突變菌株（ΔpodJ-ΔspmX），發現其中DivJ-mCherry與PleC-mCherry均呈現彌散分布。值得注意的是，敲除podJ不影響DivJ-mCherry的定位，敲除spmX也不影響PleC-mCherry的定位，這表明腳手架蛋白與信號蛋白間存在正交調控關系。此外，研究人員還利用CRISPR/SpCas9M-報告系統測試了新月柄桿菌中無標記基因插入的可行性。他們選擇中性插入位點（Neutral Insertion Site, NIS）以避免基因極性效應，并通過targetFinder鑒定出一組潛在的中性插入位點，選取評分最高的NIS位點進行基因敲入實驗。當將Pcat-mcherry敲入到中性位點后，倒置熒光顯微鏡下可觀察到菌株內的mCherry紅色熒光信號，證實基因被正確插入且有效轉錄翻譯。此外，敲入菌株的生長及形態學均未發生明顯改變，表明這些插入位點不會對新月柄桿菌的適應性造成顯著影響。應用2：在中華根瘤菌和農桿菌中應用CRISPR/SpCas9M-報告系統作為新月柄桿菌的近緣物種，中華根瘤菌（S. meliloti）與農桿菌（A. fabrum）在現代農業生物技術中均具有重要價值。其中，苜蓿中華根瘤菌近年來還被用作天然產物發酵的細胞工廠。然而，由于缺乏有效的細胞同源重組活性，這兩種細菌均面臨高效基因編輯的難題。盡管近來已分別開發出基于CRISPR的堿基編輯器與轉座子介導的基因組編輯工具，但對于經典的基因敲除與插入仍是該領域面臨的重要技術挑戰。為此，研究人員測試了CRISPR/SpCas9M-報告系統在農桿菌與中華根瘤菌中的編輯能力。他們選擇編碼胸苷激酶的tdk基因作為靶標，該酶通過將5-氟-2′-脫氧尿苷（5-FUdR）磷酸化為毒性類似物氟-dUMP（F-dUMP），使細胞對5-FUdR敏感。為驗證編輯菌株表型，研究人員在含200 μg/ml 5-FUdR的PYE平板上進行生長實驗。結果顯示：Δtdk菌株可在含5-FUdR的平板上存活，而野生型中華根瘤菌與農桿菌則無法生長。綜上所述，本研究開發的CRISPR/SpCas9M-報告系統相較于現有工具展現出顯著優勢。其成功應用于中華根瘤菌與農桿菌等農業重要微生物的基因組編輯，表明該系統可進一步擴展至微生物組研究或生物制造領域相關的其他遺傳操作困難物種。此外，該系統支持快速、迭代的遺傳操作，為基因功能研究與合成通路構建提供了理想工具。未來，對CRISPR逃逸機制的深入解析將指導設計更為穩健的CRISPR/Cas工具。CRISPR/SpCas9M-報告系統的建立不僅彰顯了可靠基因組編輯平臺的重要性，更為微生物遺傳學、合成生物學及其他生物技術領域的創新發展提供了堅實基礎。本研究由中國科學院深圳先進技術研究院研究員趙維、上海交通大學教授艾連中擔任共同通訊作者，中國科學院深圳先進技術研究院助理研究員孫敬賢、研究助理余昕為共同第一作者。研究得到了中國科學院院士趙國屏、中國科學院深圳先進技術研究院研究員戴磊和山東大學教授王海龍的大力支持，并獲得了國家重點研發計劃、中國科學院戰略性先導科技專項、國家自然科學基金、廣東省基礎與應用基礎研究基金以及深圳合成生物學創新研究院科研計劃等多個項目的資助。文章上線截圖 ? 圖1. CRISPR/SpCas9M-報告系統的作用原理 ? 圖2. CRISPR/SpCas9M-報告系統的搭建過程 ? 圖3. DivJ-mCherry和PleC-mCherry分別在單敲除突變體ΔpodJ和ΔspmX中的分布 ? 圖4. DivJ-mCherry和PleC-mCherry在雙敲除突變體ΔpodJ-ΔspmX中的分布 ? 圖5. 在NIS位點敲入Pcat-mcherry后的表型鑒定 ? ? 圖6.?tdk敲除突變體的鑒定

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